Izbornik

Farmakogenomsko testiranje moćni prvi korak u liječenju raka

Genske varijante povezane su s promijenjenom učinkovitošću i štetnošću određenih kemoterapijskih lijekova.

Prema mišljenju liječnika s Mayo klinike tijekom održavanja Simpozija o gastrointestinalnim karcinomima (2019), preventivno sveobuhvatno farmakogenomsko testiranje pacijenata oboljelih od raka otkriva genske varijante koje su povezane s promijenjenom učinkovitošću i štetnošću određenih kemoterapijskih lijekova i može biti uvedeno u kliničku praksu u realnom vremenu.
Farmakogenomsko testiranje omogućuje "odabir pravog lijeka, u pravoj dozi za pravog pacijenta“ kako je rekao dr. Pashtoon M. Kasi, onkolog s Mayo klinike. Dodao je kako su postojale prepreke uvođenju farmakogenomskog testiranja u kliničku praksu, ali njegova studija je pokazala da je to moguće. Posebno je važno farmakogenomsko testiranje kod metastatskog kolorektalnog karcinoma jer su geni DPYD i UGT1A1 koji metaboliziraju kemoterapijske lijekove 5-fluorouracil (5-FU) i irinotecan već dobro poznati. Varijante ovih gena utječu na tolerantnost na lijek, ali se rutinski ne provjeravaju, kako dr. Kasi naglašava.

Retrospektivna istraživanja i metaanalize su u više puta utvrdile da je škodljivost ovih lijekova veća kod osoba koje imaju navedene genske varijante. Tako je dr. Kasi istaknuo da je u značajnom TRIBE kliničkom istraživanju terapije kolorektalnog karcinoma udio pacijenata s ozbiljnim nuspojavama bio viši kod nosioca ovih genskih varijanti i štetnost je bila ovisna o dozi (Oncotarget 2017;9(8):7859-7866).

Dr. Kasi je zajedno sa svojim timom integrirao OneOme "RightMed" sveobuhvatni test (iz brisa usne šupljine) koji evaluira 28 gena i više od 350 lijekova u inicijativu za poboljšanje kvalitete liječenja. Prikazali su 155 pacijenata s kolorektalnim karcinomom koji su primali kemoterapijske lijekove 5-FU i/ili irinotecan te su im nakon dobivenih rezultata farmakogenomskog testiranja prilagođene doze navedenih lijekova (sažetak 703).

Obrazloženje iz TRIBE studije

Dr. Kasi se u obrazloženju za farmakogenomsko testiranje referirao na TRIBE studiju u kojoj su pacijenti primali Folfoxiri (5-FU, leucovorin, oxaliplatin, irinotecan) ili Folfiri (5-FU, leucovorin, irinotecan) i bevacizumab (Avastin, Genentech). Retrospektivna analiza godinama kasnije je pokazala da je ukupan postotak ozbiljnih nuspojava  bila veća od 30% kod pacijenata koji su bili heterozigoti za DPYD mutaciju (80%) u usporedbi sa DPYD normalnim genom (50%). Homozigoti za UGT1A1 gen su imali 20% višu pojavnost  (62%) nego za normalni gen, a heterozigoti 12% višu pojavnost nuspojava (54%). Ukoliko se otkriju ove mutacije doze kemoterapije se mogu prilagoditi.

Sretan slučajan početak

„Srećom smo počeli raditi farmakogenomsko testiranje. Imao sam pacijenta koji je imao strašne nuspojave. Morali smo mu dati antidot (protuotrov) uridine-triacetat koji je odobren za 5_FU trovanja. A ako nemate gene koji kontroliraju metabolizam 5-FU onda zapravo svaki put kad ga date vi ste predozirali pacijenta“, rekao je dr. Kasi i naglasio kako liječenje uridine-triacetatom košta oko 80000$, a hospitalizacija za pacijenta sa 5-FU trovanjem oko 180000$.
Farmakogenomsko testiranje je pokazalo i objasnilo da pacijent s genskom varijantom za timidilat sintazu ima povećanu šansu za nuspojave.“Nakon ovog slučaja počeli smo se pitati zašto ne radimo farmakogenomsko testiranje svim pacijentima koji su potencijalni kandidati za 5-FU i/ili irinotecan kemoterapiju. Ovaj i drugi slučajevi su nas doveli do rezultata koji su pokazali vrijednost i mogućnost farmakogenomskog testiranja“, dr. Kasi je izjavio.
Kliničari možda nisu svjesni da će otprilike 3-5 pacijenata od njih stotinu razviti ozbiljne nuspojave ili čak životno ugrožavajuće komplikacije zbog, kemoterapije kod pacijenata s genetskim aberacijama DPYD gena. Farmakogenomsko testiranje će otkriti i spriječiti takve slučajeve, a ujedno fizičke, emocionalne i financijske troškove.
Gotovo 60% pacijenata od njih 155 u studiji je imalo ili DPYD ili UGT1A1 gensko odstupanje i 100% najmanje jedno odstupanje povezano s lijekovima za potpornu terapiju u njihovom farnakogenomskom testu (većinom u skupini citokrom gena). Gotovo jedna trećina pacijenata citokrom P450 2C19 promjene, što ih čini ultrabrzim metabolizatorima, a 90% u CYP1A2 što znači da su brzi metabolizatori.

Ovo znači da prosječni pacijent ima najmanje 50% šanse imati mutaciju koja će rezultirati primanjem više kemoterapije nego mu je potrebno, a slične rezultate su pokazale i druge studije farmakogenomskog testiranja uključujući TRIBE studiju.
„Farmakogenomsko testiranje nije samo važno za kemoterapiju“, naglasio je dr. Kasi, „već su informacije o skupini citokrom gena izuzetno važne jer utječu na metabolizam drugih lijekova. To nam može pomoći u biranju najboljeg lijeka i njegove doze protiv mučnine, anksioznosti i depresije te bolova, koje dajemo pacijentima.“
Farmakogenetika je postala standardna praksa za sve pacijente koji boluju od gastrointestinalnih karcinoma na Mayo klinici. Ovisno o specifičnom odstupanju i CPIC-u smjernicama (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium), pacijenti koji su npr. heterozigoti za DPYD mutaciju, primaju 25% manje 5-FU količine; homozigoti za UGT1A1 50% manje za početak.
„Naši farmakolozi nam pomažu interpretirati nalaze i određuju početne doze. Doze se povećavaju ovisno o podnošljivosti. Ne dajemo pacijentima manje doze kemoterapije očekujući manje nuspojava. Dajemo im točnu količinu i preventivno poboljšavamo kvalitetu života“, rekao je dr. Kasi.

Dokazi učinkovitosti

Ovaj pristup također poboljšava kliničke ishode, naveo je dr. Kasi, citirajući rezultate iz nedavne prospektivne multicentrične studije sigurnosti koja je provedena u 17 bolnica u Nizozemskoj (Lancet Oncol 2018;19(11):1459-67). U toj je studiji smanjenje doze prema farmakogenomskim rezultatima smanjilo nuspojave i zadržalo učinkovitost. Dr. Kasi i kolege planiraju istražiti korist  farmakogenomskog testiranja u nadolazećim randomiziranim kliničkim studijama. Međutim, rekao je da već s ovim rezultatima koje su dobili individualizirano doziranje vođeno farmakogenomskim testiranjem genotipa mora postati standard u liječenju.


Farmakogenomika mora biti široko prihvaćena

Cyrine-Eliana Haidar, PharmD, koordinator kliničke farmakogenetike u St. Jude dječjoj istraživačkoj bolnici u Memphisu, SAD, je rekla da je studija Mayo klinike o farmakogenomskom testiranju „odličan primjer zašto preventivno farmakogenetsko testiranje mora biti široko prihvaćeno za sve pacijente i ne smije biti više odgađano“.
Iako je preventivno farmakogenomsko testiranje rijetko primijenjeno zbog ograničenog plaćanja od strane zdravstvenih osiguranja, važno je naglasiti da raste broj institucija koji prihvaćaju ovaj pristup (Cincinnati Children's Hospital, Children's Minnesota, NorthShore University HealthSystem, St.Jude Children's Research Hospital, UF Health Shands hospital i dr). Uglavnom je to i zbog toga što su troškovi farmakogenomskog testiranja pali na svega nekoliko stotina dolara i vrijeme obrade je svega 72 sata te su se time eliminirale dvije česte prepreke uvođenju kako kaže dr. Haidar.

Dr. Haidar je naglasila da CPIC smjernice (https://cpicpgx.org/guidelines/) pružaju preporuke za prilagođavanje terapije na temelju rezultata pacijentovog farmakogenomskog testiranja, čineći tumačenje i djelovanje na osnovu farmakogenomskih rezultata lakšim za kliničare koji nisu stručnjaci u ovom području.

Prevela: doc.dr.sc. Ivana Erceg Ivkošić
Specijalna bolnica Sv. Katarina, Zagreb, 12. lipnja 2019.

Izvor: Clinical Oncology

Eu Logo
ESIF Logo
Hamag-Bicro Logo
europski strukturni i investicijski fondovi
Politika privatnosti | Korištenje kolačića | Mapa weba
Dogovorite pregled