Neželjeni učinci lijekova i komplikacije tijekom korištenja lijekova protiv depresije
Farmakogenetika je novija grana farmakoloških znanosti koja između ostalog proučava vezu između genetičke predispozicije nekog pojedinca i njegove sposobnosti metaboliziranja nekog lijeka, transporta lijeka, sposobnosti vezanja za određene receptore, itd. Ona pomaže razumijevanju zašto neke osobe odgovaraju na lijekove, a druge ne, zašto neke osobe trebaju više ili niže doze lijeka za postizanje optimalnoga terapijskog odgovora, a može upozoriti i na pacijente koji neće odgovoriti na terapiju, odnosno, na one u kojih se mogu pojaviti neželjeni učinci lijekova. Poznato je da većinu lijekova u organizmu metaboliziraju enzimi; u nekim slučajevima potpuno ili djelomice inaktiviraju lijek, a u nekim aktiviraju dotad inaktivni ili manje aktivni lijek. Genetske inačice pojedinog enzima mogu različito djelovati na metabolizam pojedinog lijeka ili skupine lijekova pa poznavanje koja inačica djeluje u pacijentu može izravno utjecati na odluku o izboru i dozi lijeka. Odluka o propisanom lijeku može biti uvjetovana i korištenjem drugih lijekova, a cilj je uvijek jedan: izbjeći interakciju lijekova koje dovode do štetnih popratnih pojava. Nedvojbeno je da propisivanje lijekova sukladno genetskom profilu pojedinca znatno smanjuje vjerojatnost popratnih pojava istodobno smanjujući i vjerojatnost predoziranja u odnosu na lijek propisan prema bolesnikovoj tjelesnoj težini i starosti. Ukratko, farmakogenetika pomažu u izboru najboljeg mogućeg lijeka i doze istodobno umanjujući rizik popratnih pojava, predoziranja i nepovoljnih posljedica interakcije lijekova.
Pojednostavljeno govoreći, svaka osoba reagira individualno na lijek koji joj se daje i jedini način utvrditi kakva će ta reakcija biti je napraviti analizu gena koji su ključni za metabolizam lijeka, njegov transport u organizmu, vezanje na receptore ili pak neki drugi mehanizam. Osim toga ovakav dijagnostički postupak je ključan za goleme uštede u zdravstvenom sustavu koje su vezane uz propisivanje lijekova kao i posljedično liječenje komplikacija izazvanih neželjenim učincima lijekova.
Depresija
Kad je u pitanju klinička identifikacija kompleksnih fenotipova mentalnih poremećaja, dva su glavna medicinska standarda za dijagnostiku depresija: DSM-5 (Diagnostic and Stastical Manual of Mental Disorder, 5th edition; American Psychiatric Association) i Međunarodna klasifikacija bolesti – ICD-10 (International Classification of Diseases, 10th edition;) koji sadrže glavne kriterije za preciznu dijagnozu i adekvatno prepoznavanje graničnih slučajeva bolesti. Prema oba standarda, veliki depresivni poremećaj (engl. Major Depressive Disorder-MDD) karakterizira jedna ili više značajnih epizoda depresije, bez ranijeg prisustva maničnih ili mješovitih manično-depresivnih ili hipomaničnih epizoda. Klinički značajna epizoda depresije traje najmanje 14 dana s tipičnim pogoršanjem ili novom epizodom depresivnog raspoloženja s izraženim gubitkom interesa i zadovoljstva (Kupfer i sur., 2012). Simptomi koji su često prisutni u oboljelih od depresije uključuju promjenu apetita, tjelesne mase, navika spavanja, te općenito promjenu psihomotornih aktivnosti (nedostatak energije, apatiju, osjećaj bezvrijednosti i krivnje, probleme s koncentracijom i pamćenjem, te uzastopna razmišljanja o smrti ili samoubojstvu (Schosser et al. 2011). O ozbiljnosti epidemioloških rezultata vezanih uz depresiju najbolje govori i predviđanje da bi depresija uskoro mogla postati drugo najčešće oboljenje u svijetu.
Genetika depresija
Prema svjetskim epidemiološkim podacima prevalencija depresije je u prosjeku 10-20 % (Kruijshaar i sur., 2005). Nekoliko većih internacionalnih i multicentričnih epidemioloških studija na populacijama SAD, Kanade, Njemačke, Švedske i Novog Zelanda (Quinn i sur., 2012) su pokazale da postoji evidentno globalno povećanje incidencije depresije svih starosnih skupina, smanjenje prosječne starosti prilikom prve dijagnoze te i dalje prisutan dva do tri puta veći rizik obolijevanja kod žena u odnosu na muškarce. Osim toga očit je trend pojavljivanja depresije u sve mlađoj populaciji. Drugi značajan epidemiološki karakter oboljelih od depresija je komorbiditet s drugim psihijatrijskim i tjelesnim poremećajima koji imaju daljnji negativni učinak na ishod liječenja na što ukazuju i recentna istraživanja iz Hrvatske (Filipčić i sur., 2019).
U knjizi Serotonin i depresije urednika prof.dr. Jakovljevića, u poglavlju Genetika depresija, koje sam napisao sa suradnicima (Primorac i sur., 2013) istaknuli smo da kad je riječ o genetici mentalnih poremećaja, s uma se nikako se ne smiju smetnuti i ostali uzročni čimbenici poput onih bioloških, psihodinamskih te socijalnih. Na žalost, depresija, kako s kliničko-dijagnostičkog, tako i s aspekta populacijske genetike ima vrlo složenu nasljednu osnovu koju dodatno komplicira i veliki broj nenasljednih faktora važnih za nastanak ove bolesti.
Samoubojstvo i depresija
Procjenjuje se da do 50% od 800.000 samoubojstava godišnje u svijetu počine osobe oboljele od depresije (World Health Organization. Suicide. WHO http://www.who.int/topics/suic... (2016). U odnosu na opću populaciju oboljeli od depresije imaju 20 puta veći rizik smrti zbog suicida (Chesney 2014). Samoubojstva su na 11. mjestu uzroka smrti u SAD–u, a medicinska literatura navodi da prvi rizični čimbenik za samoubojstvo, a koji se može liječiti je depresija.
Farmakogenomika i depresija
Najnovije spoznaje navode da je preduvjet za učinkovito liječenje depresija farmakogenomsko testiranje. Posljednji rezultati su ukazali na činjenicu da oboljeli od depresije koji se liječe sukladno farmakogenomskim principima imaju 2.5 puta veću šansu za postizanje remisije od onih koji se liječe bez prethodnog farmakogenomskog testiranja. Osim toga pokazano je da se više od 40% varijacija u odgovoru na antidepresivnu terapiju može pripisati genskim varijacijama koje postoje u genomu pacijenata. Najznačajniji lijekovi koji se koriste u liječenju depresija imaju vrlo specifičan metabolizam putem enzima koji su određeni genetskim varijacijama citokroma P450 (CYP), posebice genima CYP2C19 i CYP2D6, a brzina metaboliziranja lijeka isključivo ovisi o tome da li je osoba u kategoriji sporih, ekstenzivnih, intermedijarnih ili ultra-brzih metabolizatora. Uz to iznimno važno je poznavanje i polimorfizama na genu HTR2A koji je dio tzv. serotoninske obitelji receptora ili SLC6A4 koji je važan za transport neurotransmitera serotonina. Naravno, cjeloviti farmakogenomski testovi važni za učinkovito liječenje depresije uključuju i analizu niza drugih gena poput CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, FKBP5, GRIK4, COMT, itd., ali zbog ograničenog teksta o njima ovdje neće biti više riječi.
Iz navedenog, očito je da liječenje depresije i drugih psihičkih oboljenja, bez poznavanja osnove farmakogenetike, često rezultira neuspješnim liječenjem kao i neracionalnim i golemim troškovima liječenja, što nameće potrebu za sustavnim uvođenjem farmakogenomskog profiliranja.
Farmakogenomsko testiranje u Hrvatskoj
Farmakogenomska testiranja se izvode i u Republici Hrvatskoj u nekoliko zdravstvenih institucija, a među njima je i Specijalna bolnica Sv. Katarina koja u suradnji s „spin-off“ tvrtkom vodeće američke bolnice Mayo Clinic provodi analizu 27 gena i 111 pripadajućih polimorfizama odgovornih za metabolizam 350 lijekova. O našim nastojanjima za sustavno uvođenje farmakodinamike u kliničku praksu najbolje govori podatak da smo tijekom nedavnog ISABS-ova skupa kojeg smo održali u partnerstvu s Mayo Clinic, a u čijem radu su sudjelovali i Nobelovci jednu cijelu tematsku cjelinu posvetili farmakogenomici i njenom golemom značaju na ishode liječenja.
Najnovija iskustva iz SAD-a
Zbog svega navedenog, a s obzirom na vrlo česte neučinkovito liječenje depresije, jedna od najvećih američkih osiguravateljskih kuća UnitedHealthcare s godišnjim prihodima većim od 60 milijardi dolara, je upravo donijela odluku da od 1.10.2019. godine u svoju osiguravateljsku policu uvodi i farmakogenomsko testiranje kod svih oboljelih od velikih depresivnih poremećaja ali i kod svih oboljelih kod kojih je prethodna terapija bila neučinkovita. Jedini uvjet UnitedHealthcare je da se u farmakogenomskom „panelu“ ne analizira više od 15 relevantnih gena važnih za metabolizam ili neke druge mehanizme djelovanja antidepresiva. Često ističem da je upravo sad period za strateško pozicioniranje Hrvatske u području personalizirane medicine, koja će nedvojbeno promijeniti medicinu koju danas prakticiramo. Stoga je važno da nadležni u suradnji s Hrvatskim društvom za humanu genetiku i Hrvatskim društvom za (preciznu) personaliziranu medicinu Hrvatskog liječničkog zbora ali i s ostalim društvima razviju cjelovitu strategiju uvođenja integralnog koncepta personalizirane medicine u kliničku praksu, kako zbog goleme koristi našim pacijentima, poticanja stručne i znanstvene izvrsnosti prvenstveno kroz razvoj koncepta translacijske medicine, velikih ušteda u zdravstvu, ali i zbog globalnog pozicioniranja našeg zdravstvenog sustava u svijetu.